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Un deuxième essai de phase III évaluant l’utilisation expérimentale de Dupixent® (dupilumab) 300 mg une fois par semaine chez des patients de 12 ans et plus présentant une œsophagite à éosinophiles a atteint ses co-critères d’évaluation principaux et permis d’observer des améliorations significatives des manifestations cliniques (Questionnaire sur les symptômes de dysphagie) et des mesures histologiques de la maladie, comparativement à un placebo. L’œsophagite à éosinophiles est une maladie inflammatoire de type 2, chronique et évolutive, qui altère l’œsophage et provoque des troubles de la déglutition. En septembre 2020, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a accordé la désignation de « médicament innovant » (Breakthrough Therapy) à Dupixent dans cette indication, chez les patients de 12 ans et plus.
Les résultats de la prolongation de la période de traitement actif (jusqu’à 52 semaines) d’un essai de phase III consacré à Dupixent 300 mg une fois par semaine pendant 24 semaines, dont les résultats ont été rapportés antérieurement, ont été récemment présentés dans le cadre de l’édition virtuelle 2021 de la Semaine européenne de gastroentérologie. La soumission des données du programme d’essais cliniques aux autorités réglementaires est prévue pour 2022.
« Le traitement standard actuellement proposé aux personnes souffrant d’œsophagite à éosinophiles ne procure le plus souvent qu’un soulagement symptomatique limité. Peu d’efforts ont été engagés en vue de développer un traitement ciblant une des causes sous-jacentes de la maladie, tant et si bien que le besoin médical non pourvu est considérable », a souligné le docteur Naimish Patel, Responsable Monde, Développement Immunologie et Inflammation de Sanofi. « Le fait que Dupixent, qui cible les interleukines 4 et 13, ait permis de réduire l’inflammation de l’œsophage et d’améliorer significativement la déglutition des patients à raison d’une dose par semaine, est très encourageant. Nous sommes déterminés à poursuivre l’étude du rôle potentiel de Dupixent sur l’inflammation de type 2 sous-jacente pouvant être à l’origine de l’œsophagite à éosinophiles. »
L’œsophagite à éosinophiles altère l’œsophage et son fonctionnement et peut parfois transformer le simple fait de manger ou de boire de l’eau, ne serait-ce qu’en petites quantités, en expérience douloureuse accompagnée de la crainte de s’étouffer. Les personnes qui en souffrent vivent dans l’anxiété et la frustration de devoir constamment modifier la liste des aliments déclencheurs à éviter. La dilatation de l’œsophage, souvent pratiquée pour remédier à sa sténose, est souvent douloureuse. Dans les cas les plus sévères, une sonde d’alimentation est la seule option permettant de garantir des apports caloriques suffisants et la prise de poids. L’œsophagite à éosinophiles détériore souvent la qualité de vie et augmente le risque de dépression, surtout chez les personnes qui avancent en âge. Aux États-Unis, cette maladie concerne environ 160 000 personnes sous traitement, dont approximativement 48 000 ont connu de multiples échecs thérapeutiques.
« Cet essai donne à voir combien cette maladie peut être éprouvante, sachant que plus des deux-tiers des patients recrutés avaient subi des dilatations endoscopiques qui peuvent soulager temporairement les symptômes mais comportent un risque de rupture de l’œsophage », a ajouté le docteur George D. Yancopoulos, Ph.D., Président et Directeur scientifique de Regeneron. « Dupixent, qui bloque les voies des interleukines 4 et 13, a permis d’obtenir des résultats convaincants dans le traitement de diverses maladies présentant d’importants besoins médicaux non pourvus. De fait, les données positives de phase III que nous avons obtenues dans le traitement de six maladies différentes confirment notre hypothèse initiale selon laquelle les interleukines 4 et 13 sont les principaux facteurs de l’inflammation allergique ou de type 2 et de la maladie – que celle-ci se manifeste dans les voies digestives, comme l’œsophagite à éosinophiles, dans les voies respiratoires, comme l’asthme ou la polypose naso-sinusienne, ou encore sur la peau, comme la dermatite atopique, l’urticaire chronique spontanée ou le prurigo nodulaire. »
Dans le cadre de cet essai, 80 patients ont été inclus dans le groupe Dupixent 300 mg une fois par semaine et 79 dans le groupe placebo. Les co-critères d’évaluation, à la semaine 24, étaient les variations du score DSQ (Dysphagia Symptom Questionnaire, score de dysphagie) une mesure des difficultés à avaler rapportées par les patients et la proportion de patients dont les numérations maximales d’éosinophiles intra-épithéliaux étaient inférieures ou égales à 6 éosinophiles (eos) par champs de haute puissance (hpf).
Les patients traités par Dupixent 300 mg une fois par semaine ont présenté les résultats suivants entre l’inclusion et la 24e semaine de traitement, comparativement à ceux traités par placebo :
Réduction de 64 % des symptômes de la maladie contre 41 % pour les patients traités par placebo (p=0,0008). Le score des patients traités par Dupixent s’est amélioré de 23,78 points sur l’échelle DSQ (allant de 0 à 84), comparativement à une amélioration de 13,86 points pour les patients traités par placebo (p<0,0001) ; les scores DSQ de départ étaient de l’ordre de respectivement 38 et 36 points.
Près de 10 fois plus de patients traités par Dupixent ont présenté une rémission histologique : 59 % des patients ont présenté une rémission histologique, contre 6% des patients traités par placebo (p<0,0001). Cette mesure correspondait à la proportion de patients dont les numérations maximales d’éosinophiles intra-épithéliaux étaient inférieures ou égales à 6 éosinophiles (eos) par champs de haute puissance (hpf) ; les numérations maximales moyennes de départ s’établissaient à respectivement 89 et 84 eos/hpf.
Globalement, les résultats de l’essai en termes de tolérance concordent avec le profil de tolérance connu de Dupixent dans ses indications approuvées. Au cours de la période de traitement de 24 semaines, les taux globaux d’événements indésirables se sont établis à 84 % (67/80) pour Dupixent 300 mg une fois par semaine et à 71 % (55/78) pour le placebo. Les événements indésirables les plus fréquemment observés (¡Ý5 %) avec Dupixent ont été les réactions au site d’injection (38 % [30/80] pour Dupixent, 33 % [26/78] pour le placebo), la fièvre (6 % [5/80] pour Dupixent, 1 % [1/78] pour le placebo), la sinusite (5 % [4/80] pour Dupixent, 0 % [0/78] pour le placebo), la COVID-19 (5 % [4/80] pour Dupixent, 0 % [0/78] pour le placebo) et l’hypertension artérielle (5 % [4/80] pour Dupixent, 1 % [1/78] pour le placebo). Aucun déséquilibre n’a été observé dans les taux d’arrêt prématuré du traitement pour cause d’événements indésirables entre les groupes Dupixent [3 % (2/80)] et placebo [3 % (2/78)].
En 2017, Dupixent a obtenu le statut de médicament orphelin de la FDA dans le traitement potentiel de l’œsophagite à éosinophiles. L’utilisation potentielle de Dupixent dans le traitement de l’œsophagite à éosinophiles est encore au stade du développement clinique. Aucun organisme de réglementation n’a encore évalué ses profils de sécurité et d’efficacité dans cette indication.
L’essai de phase III, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, a évalué l’efficacité et la sécurité de Dupixent chez des adolescents et des adultes atteints d’œsophagite à éosinophiles. La deuxième partie de l’essai (Partie B) a inclus 240 patients de plus de 12 ans atteints d’œsophagite à éosinophiles, confirmée par des mesures histologiques et les symptômes rapportés par les patients eux-mêmes. Ce deuxième essai confirmatoire a évalué Dupixent 300 mg une fois par semaine ou toutes les deux semaines, comparativement à un placebo pendant 24 semaines, et a succédé au premier essai de phase III (Partie A) ayant évalué Dupixent 300 mg une fois par semaine comparativement à un placebo.
Le programme d’essais cliniques se poursuit et les patients des premier et deuxième essais continuent le traitement pendant 28 semaines (partie C). Les résultats complets de cet essai seront disponibles en 2022.
Dupixent est un anticorps monoclonal entièrement humain qui inhibe la signalisation de l’interleukine 4 (IL-4) et de l’interleukine 13 (IL-13). Dupixent n’est pas un médicament immunosuppresseur. Les interleukines 4 et 13 interviennent dans l’inflammation de type 2 qui joue un rôle central dans la dermatite atopique, l’asthme et la polypose naso-sinusienne.
Dupixent est approuvé aux États-Unis, en Europe, au Japon et dans d’autres pays pour le traitement de la dermatite atopique modérée à sévère de certaines catégories de patients, ainsi que pour le traitement de l’asthme ou de la polypose nano-sinusienne de patients d’âge différent. Dupixent est approuvé dans une ou plusieurs de ces indications dans plus de 60 pays. Plus de 300 000 patients dans le monde ont été traités par ce médicament.
Le dupilumab est développé conjointement par Sanofi et Regeneron dans le cadre d’un accord de collaboration global. À ce jour, Dupixent a été étudié chez plus de 10 000 patients dans le cadre de 60 essais cliniques consacrés au traitement de diverses maladies chroniques portant une signature inflammatoire de type 2.
Sanofi et Regeneron consacrent plusieurs programmes de développement clinique au dupilumab et l’étudient dans le traitement de plusieurs maladies associées à une signature inflammatoire de type 2 ou à une signature allergique, la bronchopneumopathie chronique obstructive avec signature inflammatoire de type 2 (phase III), la dermatite atopique pédiatrique (6 mois à 5 ans, phase III), l’œsophagite à éosinophiles (phase III), la pemphigoïde bulleuse (phase III), le prurigo nodulaire (phase III), l’urticaire chronique spontanée (phase III), l’urticaire chronique au froid (phase III), la rhinosinusite chronique sans polypose nasale (phase III), la rhinosinusite fongique allergique (phase III), la rhinosinusite fongique allergique (phase III), l’aspergillose bronchopulmonaire allergique (phase III) et l’allergie aux arachides (phase II). Ces indications potentielles du dupilumab sont expérimentales et aucun organisme de réglementation n’a encore pleinement évalué leurs profils de sécurité et d’efficacité. Le dupilumab est développé conjointement par Sanofi et Regeneron dans le cadre d’un accord de collaboration global.
