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Premier essai de phase III consacré au traitement de l’œsophagite à éosinophiles ayant montré qu’un médicament biologique améliore significativement les indicateurs structurels et histologiques, tout en améliorant rapidement la capacité à avaler des patients âgés de 12 ans et plus.
Ces nouvelles données attestent des améliorations supplémentaires de la sévérité et de l’étendue de la maladie à l’échelle microscopique, de même qu’une normalisation de l’expression des gènes associés à une inflammation de type 2.
Elles confirment également le profil de sécurité bien établi de Dupixent.
Ces résultats ont été présentés pour la première fois dans le cadre des éditions virtuelles 2020 du Congrès de l’ACG et de la UEG Week.
Dupixent a obtenu la désignation de Breakthrough Therapy (traitement innovant) de la FDA pour le traitement de l’œsophagite à éosinophiles des patients âgés de 12 ans et plus.
Des résultats positifs supplémentaires ont été présentés dans le cadre de la partie A d’un essai pivot de phase III évaluant l’utilisation expérimentale de Dupixent® (dupilumab) pour le traitement de l’œsophagite à éosinophiles chez des patients âgées de 12 ans et plus. Conformément à ce qui a déjà été annoncé, l’essai a atteint son principal critère composite d’évaluation, de même que l’ensemble de ses critères d’évaluation secondaires. De nouvelles données récentes montrant des améliorations supplémentaires de la sévérité et de l’étendue de la maladie à l’échelle microscopique, de même qu’une normalisation de l’expression des gènes associés à une inflammation de type 2, ont été présentées aux éditions virtuelles 2020 du Congrès de l’American College of Gastroenterology (ACG) et de la semaine de l’United European Gastroenterology (UEG).
Il n’existe à l’heure actuelle aucun médicament approuvé par la FDA pour le traitement de l’œsophagite à éosinophiles, une maladie chronique et progressive de l’œsophage qui altère son fonctionnement. Au fil du temps, une hyper-inflammation de type 2 peut provoquer une fibrose et un rétrécissement de l’œsophage et causer des troubles de la déglutition. En l’absence de traitement, cette maladie peut affecter la capacité à s’alimenter et provoquer des impactions alimentaires (blocage des aliments dans l’œsophage) nécessitant une prise en charge médicale urgente.
Les résultats annoncés précédemment ont montré que Dupixent améliore les indicateurs symptomatiques, structurels et histologiques de l’œsophagite à éosinophiles. L’utilisation de Dupixent pour le traitement de l’œsophagite à éosinophiles est expérimentale et aucun organisme réglementaire ne l’a encore pleinement évaluée.
« Les résultats de cet essai montrent que le dupilumab améliore significativement la capacité à avaler des patients, de même que la structure de l’œsophage, grâce à son action ciblée sur l’inflammation de type 2. Cette action contribue à inverser les lésions tissulaires et la fibrose qui ont généralement tendance à s’aggraver au fil du temps », a déclaré le docteur Evan S. Dellon, M.P.H., Professeur de gastroentérologie et d’hépatologie à la faculté de médecine de l’Université de Caroline du Nord et investigateur principal de l’essai. « Ces résultats montrent également que l’œsophagite à éosinophiles est une maladie causée par des facteurs qui ne sont pas exclusivement liés à un taux élevé d’éosinophiles. Le dupilumab, qui cible l’activité de l’IL-4 et de l’IL-13 à l’origine de l’inflammation de type 2, a permis d’obtenir des améliorations significatives d’un large éventail d’indicateurs cliniques, anatomiques, cellulaires et moléculaires. »
La partie A de cet essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo a inclus 81 patients âgés de 12 ans et plus souffrant d’œsophagite à éosinophiles qui ont été traités par Dupixent 300 mg une fois par semaine pendant 24 semaines.
Les nouveaux résultats présentés aux éditions virtuelles 2020 du Congrès de l’ACG et de l’UEG Week montrent, chez les patients traités par Dupixent :
Une amélioration rapide de la capacité et de la facilité à avaler : les patients ont rapporté une amélioration significative de leurs symptômes de dysphagie (évalués au moyen du Dysphagia Symptom Questionnaire, DSQ ou score de dysphagie) dès la quatrième semaine, qui s’est poursuivie pendant les 24 semaines de traitement (respectivement p<0,05 et p<0,001).
Une baisse du nombre d’éosinophiles dans l’œsophage sous le seuil diagnostique : après 24 semaines, le nombre d’éosinophiles par champs de haute puissance (hpf) de 64 % des patients traités par Dupixent était inférieur à 15, contre 8 % pour ceux traités par placebo (p<0,0001). Le pic d’éosinophiles dans l’œsophage a diminué de 71 % chez les patients traités par Dupixent, comparativement à 3 % chez ceux traités par placebo, par rapport aux valeurs initiales (p<0,001).
Une diminution de la sévérité et de l’étendue de la maladie à l’échelle microscopique : les scores histologiques de l’œsophagite à éosinophiles ont diminué de respectivement 0,761 et 0,753 points chez les patients traités par Dupixent, contre respectivement 0,001 et 0,012 points chez ceux traités par placebo après 24 semaines. Ces scores de grade et de stade (EoE-HSS, EoE Histology Scoring System) permettent de mesurer les variations de huit caractéristiques cellulaires et tissulaires sur une échelle à quatre points (p<0,0001 pour toutes les valeurs).
Une réparation du tissu œsophagien au niveau moléculaire : l’expression des gènes associés à l’inflammation de type 2 et à l’œsophagite à éosinophiles, mesurée par le score d’enrichissement normalisé (NES, Normalized Enrichment Score) d’un panel de gènes, a diminué de l’ordre de respectivement 1,97 et 2,66 fois chez les patients traités par Dupixent, comparativement à 0,32 et 0,16 fois, respectivement, chez ceux traités par placebo (p<0,0001 pour toutes les valeurs) à 24 semaines par rapport aux valeurs initiales. Les variations observées dans le groupe traité par Dupixent témoignent d’un changement dans l’expression des gènes apparentés à l’œsophagite à éosinophiles au profit de gènes apparentés à ceux de témoins non porteurs de cette maladie.
Les résultats de tolérance de l’essai ont concordé avec les données relatives au profil de sécurité bien établi de Dupixent dans ses indications approuvées. Pendant les 24 semaines de traitement, les taux globaux d’événements indésirables se sont établis à 86 % pour Dupixent et à 82 % pour le placebo. Les événements indésirables les plus fréquemment observés avec Dupixent ont été les réactions au site d’injection (n=15 pour Dupixent et n=12 pour le placebo) et les infections des voies respiratoires supérieures (n=11 pour Dupixent et n=6 pour le placebo). Un patient a arrêté le traitement par Dupixent pour cause d’arthralgie.
En septembre, la FDA des États-Unis a accordé la désignation de Breakthrough Therapy (traitement innovant) à Dupixent (dupilumab) dans le traitement de l’œsophagite à éosinophiles des patients âgés de 12 ans et plus. La désignation de Breakthrough Therapy vise à accélérer le développement et l’évaluation réglementaire de médicaments ou produits biologiques destinés à traiter des maladies graves ou engageant le pronostic vital. Cette désignation nécessite d’apporter des données préliminaires probantes attestant de l’amélioration notable d’un critère d’évaluation clinique significatif par rapport aux traitements existants ou à un placebo, si aucun traitement n’est disponible. En 2017, Dupixent a également obtenu le statut de médicament orphelin de la FDA dans le traitement potentiel de l’œsophagite à éosinophiles. Ce statut est conféré aux médicaments expérimentaux développés pour le traitement de maladies ou affections rares touchant moins de 200 000 personnes aux États-Unis et contre lesquelles aucun médicament adéquat n’a été développé et approuvé.
Dupixent est un anticorps monoclonal entièrement humain qui inhibe spécifiquement la signalisation de l’interleukine 4 (IL-4) et de l’interleukine 13 (IL-13). Les données issues des essais cliniques consacrés à Dupixent ont montré que les protéines IL-4 et IL-13 interviennent dans l’inflammation de type 2 qui joue un rôle central la dermatite atopique, l’asthme, la polypose nasosinusienne et l’œsophagite à éosinophiles.
L’essai de phase III randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo a évalué l’efficacité et la sécurité de Dupixent chez des adolescents et des adultes atteints d’œsophagite à éosinophiles. La partie A de l’essai a inclus 81 patients âgés de plus de 12 ans atteints d’œsophagite à éosinophiles, confirmée par des mesures histologiques et les symptômes rapportés par les patients eux-mêmes. Le principal critère composite d’évaluation correspondait à la variation du score DSQ une mesure de la difficulté à avaler rapportée par les patients par rapport au score initial et la proportion de patients dont le pic d’éosinophiles intra-épithéliaux était inférieur ou égal à 6 éosinophiles (eos) par champs de haute puissance (hpf) une mesure de l’inflammation œsophagienne après 24 semaines de traitement. Les principaux critères d’évaluation secondaires étaient les mesures histologiques de la sévérité et de l’étendue de la fibrose dans l’œsophage, mesurées par les scores EoE-HSS et la proportion de patients dont le pic d’éosinophiles intra-épithéliaux était inférieur à 15 eos/hpf à 24 semaines. Parmi les autres critères d’évaluation secondaires figurait le score d’enrichissement normalisé (NES) mesurant les variations relatives des signatures transcriptomiques des gènes de l’œsophagite à éosinophiles et de l’inflammation de type 2, entre l’inclusion dans l’étude et la semaine 24. Au total, 85 % des patients souffraient au moins une autre maladie atopique comme une rhinite allergique, une allergie alimentaire et l’asthme. Les patients ont reçu une injection sous-cutanée hebdomadaire de Dupixent 300 mg ou de placebo pendant une période de traitement de 24 semaines.
L’essai se poursuit et de nouveaux patients ont été inclus dans la partie B, tandis que les patients ayant terminé la partie A ou la partie B poursuivent le traitement actif (sans placebo) pendant 28 semaines (partie C). La partie B de l’essai évalue un autre schéma posologique de Dupixent.
Dupixent est approuvé pour le traitement de la dermatite atopique modérée à sévère de l’adolescent et de l’adulte et dans celui de la polypose nasosinusienne de l’adulte dans plusieurs pays, dont ceux de l’Union européenne et le Japon, ainsi qu’aux États-Unis où ce médicament est également approuvé pour le traitement de la dermatite atopique modérée à sévère de l’enfant. Dupixent est approuvé dans plus de 60 pays et plus de 190 000 patients dans le monde ont été traités par ce médicament.
À ce jour, Dupixent a été étudié chez plus de 10 000 patients dans le cadre de 50 essais cliniques consacrés au traitement de diverses maladies chroniques portant une signature inflammatoire de type 2. En plus des indications actuellement approuvées, Sanofi et Regeneron consacrent plusieurs programmes de développement clinique au dupilumab et l’étudient dans le traitement de maladies portant une signature inflammatoire allergique ou de type 2, comme l’œsophagite à éosinophiles (phase III), la dermatite atopique pédiatrique (6 mois à 5 ans, phase II/III), l’asthme pédiatrique (6 à 11 ans, phase III), la bronchopneumopathie chronique obstructive (phase III), la pemphigoïde bulleuse (phase III), le prurigo nodulaire (phase III), l’urticaire chronique spontanée (phase III) et les allergies alimentaires et environnementales (phase II). Ces indications potentielles du dupilumab sont expérimentales ; aucun organisme de réglementation n’a encore évalué ses profils de sécurité et d’efficacité dans ces indications. Le dupilumab est développé conjointement par Sanofi et Regeneron dans le cadre d’un accord de collaboration global.
