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Le Projet de recherche PIONeeR est le premier à évaluer la valeur prédictive de plus de 400 biomarqueurs dans les cancers du poumon non à petites cellules (NSCLC) avancés traités par immunothérapie anti-PD-1/L1.

Une analyse préliminaire des 100 premiers patients inclus dans le projet confirme l’importance du score ECOG et de la proportion de cellules tumorales dites PDL1 positives pour prédire la réponse aux anti-PD1/L1 et la survie des patients. Elle suggère par ailleurs que l’expression de PDL1 sur d’autres types de cellules au sein de la tumeur, ainsi que la densité de cellules immunitaires, en périphérie et au centre de la tumeur, devraient également être prises en compte.

Le Professeur Fabrice Barlesi présente ces résultats lors du Congrès virtuel de l’ESMO 2020 (congrès de la Société européenne d’oncologie médicale).

Le Projet PIONeeR, un projet international de Recherche Hospitalo-universitaire (RHU) majeur, qui s’attaque au défi de la résistance aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire (ICI) PD-1/L1 dans le cancer du poumon, présente aujourd’hui au congrès de l’ESMO 2020 une analyse préliminaire du volet biomarqueurs du projet.

À la recherche de biomarqueurs prédictifs parmi plus de 400 paramètres agnostiques

Les inhibiteurs du point de contrôle PD-1/L1 conduisent à une rééduction spectaculaire du volume tumoral et à un allongement de l’espérance de vie chez environ 20% des patients souffrant de NSCLC. Pour autant, le cancer du poumon est toujours la premieère cause de mortalité par cancer au niveau mondial, car la plupart des patients sont ou deviennent résistants à ces traitements. À la recherche de biomarqueurs robustes pour prédire la résistance primaire ou secondaire à ces immunothérapies, le projet PIONeeR a engagé l’étude longitudinale de plus de 400 paramètres biologiques agnostiques, chez des patients atteints d’un NSCLC avancé.

Aujourd’hui, les résultats préliminaires de l’étude biomarqueurs conduite par HalioDx (portant sur 100 premiers patients) sont présentés à l’ESMO 2020 par le Professeur Fabrice Barlesi, coordinateur de PIONeer. Les biopsies tumorales et échantillons sanguins ont été prélevés avant et six semaines après l’initiation d’une immunothérapie anti-PD-1/L1 seule ou associée avec une chimiothérapie. Les analyses ont été conduites à l’aide de différentes technologies : la cytométrie de flux pour caractériser les différentes cellules immunitaires circulantes, l’ELISA pour mesurer les facteurs solubles présents dans le sang ou encore l’immunohistochimie multiplexée, couplée à la pathologie digitale, pour quantifier les cellules immunitaires au sein de la tumeur.

De nouveaux facteurs prometteurs pour prédire la réponse aux ICIs

En accord avec les données de la littérature scientifique, l’analyse clinique a montré que le score de performance ECOG, qui reflète l’état général de santé du patient, est le meilleur facteur de prédiction de la survie après une immunothérapie. En termes de biomarqueurs, et toujours en accord avec les données précédemment publiées, un taux d’expression élevé de PD-L1 à la surface des cellules tumorales est un bon facteur prédictif de la réponse objective au traitement (déterminée à l’aide de RECIST v1.1, le critère standard pour évaluer la réponse aux immunothérapies dans les tumeurs solides), de la survie sans progression (PFS) et de la survie globale (OS) des patients.

Au-delà, les chercheurs ont découvert que la densité des cellules PD-L1 positives dans la tumeur, tous types cellulaires confondus, semblait être un facteur robuste pour prédire la réponse aux anti-PD1-L1. Ils ont également identifié d’autres biomarqueurs prédictifs de la réponse au traitement : la densité de différents globules blancs tels que les lymphocytes T cytotoxiques au centre et en périphérie de la tumeur, mais aussi des lymphocytes T régulateurs (à l’activité immunosuppressive) au cœur de la tumeur.

Figure 1 : Exemples de marqueurs potentiels

« La quantification et la caractérisation des cellules et d’autres facteurs immunitaires apportent une forte valeur ajoutée aux indicateurs cliniques connus pour prédire la réponse aux ICIs chez les patients aux prises avec un cancer du poumon non à petites cellules avancé », déclare Fabrice BARLESI, Coordinateur du RHU The Pioneer Project, Professeur de Médecine à Aix-Marseille Université, Directeur Médical de l’Institut Gustave Roussy et co-fondateur du cluster Marseille Immunopôle. « Avec l’avancée de PIONeeR, des données supplémentaires sur un panel de biomarqueurs viendront s’ajouter à cette première analyse. À terme, nous établirons « l’immunogramme » de chaque patient, une cartographie inédite de l’état de ces biomarqueurs qui devrait nous permettre de prédire sa réponse aux immunothérapies et de le prendre en charge de façon encore plus personnalisée. »

Figure 2 : En intégrant les données issues de l’analyse combinée d’un ensemble de biomarqueurs, l’immunogramme établit un profil immunitaire de chaque patient afin d’orienter les choix thérapeutiques

La modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique est également une composante clef du projet PIONeeR. D’ores et déjà, l’analyse pharmacocinétique des inhibiteurs de PD-1/L1 a révélé que la quantité de médicament circulant variait considérablement entre les patients. Ces données nouvelles vont être analysées au regard de l’évolution de la maladie.

Alors que le volet biomarqueurs de PIONeeR se poursuit avec l’objectif de comprendre et prédire les résistances aux anti-PD1/L1, un essai clinique ombrelle est en cours de recrutement. L’objectif est cette fois de surmonter ces résistances à l’aide de 4 combinaisons inédites d’immunothérapies autour de l’anti-PDL1 durvalumab.

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